Potential use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors to reduce COVID-19 severity Translated title: Possível utilização dos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) para reduzir a gravidade da Covid-19

Abstract

SARS-CoV-2 infection and its clinical manifestations (COVID-19) quickly evolved to a pandemic and a global public health emergency. The limited effectivity of available treatments aimed at reducing virus replication and the lessons learned from other coronavirus infections (SARS-CoV-1 or NL63) that share the internalization process of SARS-CoV-2, led us to revisit the COVID-19 pathogenesis and potential treatments.

Virus protein S binds to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) initiating the internalization process. Endosome formation removes ACE2 from the cellular membrane preventing its counter-regulative effect mediated by the metabolism of angiotensin II to angiotensin (1–7). Internalized virus-ACE2 complexes have been identified for these coronaviruses. SARS-CoV-2 presents the highest affinity for ACE2 and produces the most severe symptoms. Assuming ACE2 internalization is the trigger for COVID-19 pathogenesis, accumulation of angiotensin II can be viewed as the potential cause of symptoms. Angiotensin II is a strong vasoconstrictor, but has also important roles in hypertrophy, inflammation, remodeling, and apoptosis. Higher levels of ACE2 in the lungs explain the acute respiratory distress syndrome as primary symptoms. Most of the described findings and clinical manifestations of COVID-19, including increased interleukin levels, endothelial inflammation, hypercoagulability, myocarditis, dysgeusia, inflammatory neuropathies, epileptic seizures and memory disorders can be explained by excessive angiotensin II levels.

Several meta-analyses have demonstrated that previous use of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers were associated with better prognosis for COVID-19. Therefore, pragmatic trials to assess the potential therapeutic benefits of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors should be urgently promoted by health authorities to widen the therapeutic options for COVID-19.

Resumo

A infeção por SARS-CoV-2 e as suas manifestações clínicas (COVID-19) evoluíram rapidamente para uma pandemia e um problema de saúde pública global. A efetividade limitada dos tratamentos existentes orientados apenas para a redução da replicação do vírus e as lições aprendidas com outros coronavírus que utilizam o mesmo recetor de internalização levaram-nos a revisitar a patogénese da Covid-19 e potenciais tratamentos. A proteína S do vírus liga-se à enzima conversora de angiotensina de tipo 2 (ECA2) iniciando o processo de internalização. A afinidade do SARS-CoV-2 para a ECA2 é superior à dos outros coronavirus, o que se correlaciona com a gravidade dos sintomas. A ECA2 acompanha o vírus no endossoma, tendo sido identificados complexos vírus-ECA2 internalizados dos três coronavírus referidos. A ausência da ECA2 na membrana celular compromete o metabolismo da angiotensina II em angiotensina (1-7), pelo que a acumulação de angiotensina II pode ser vista como a causa potencial dos sintomas. A angiotensina II é um potente vasoconstritor mas também desempenha papéis importantes em processos fisiopatológicos como a inflamação, fibrose, hipertrofia e apoptose. Níveis mais elevados de angiotensina II nos pulmões explicariam a síndrome de insuficiência respiratória aguda como síndrome primária. A maioria das alterações de parâmetros e outras manifestações clínicas, tais como o aumento dos níveis de interleucinas, a inflamação endotelial, a hipercoagulabilidade, a miocardite, a disgeusia, as neuropatias inflamatórias, as convulsões epiléticas e os distúrbios da memória, pode ser explicada por níveis excessivos de angiotensina II. Várias meta-análises demonstraram que o uso prévio de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs) está associado a um melhor prognóstico para a Covid-19. Deste modo, ensaios pragmáticos para avaliar os potenciais benefícios terapêuticos dos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) deveriam ser promovidos urgentemente pelas autoridades de saúde para se diversificar as opções terapêuticas para a Covid-19.