En la mayoría de las sociedades en todo el mundo se ha tenido una concepción binaria
del sexo. ¿“Niña o niño”? suele ser lo primero que se pregunta sobre un recién nacido.
Esta visión profundamente arraigada en la sociedad ha determinado la forma de abordar
clínicamente a aquellas personas cuyo sexo genético no se correspondía con el sexo
de sus gónadas y/o con el aspecto de sus genitales. No fue hasta 2005, que los expertos
de los distintos campos relacionados con estas anomalías, incluidos pediatras, endocrinólogos,
cirujanos, genetistas, psicólogos y asociaciones de pacientes, se reunieron por primera
vez para valorar desde un punto de vista crítico el abordaje de las anomalías intersexuales
desde una perspectiva amplia y se consensuaron unas directrices futuras. En el llamado
“Consenso de Chicago” se establecieron las bases para el empleo de una nueva nomenclatura,
acuñando el término “desarrollo sexual anómalo (DSD)” y, lo que es aún más importante,
se trataron aspectos esenciales, como la necesidad de que la investigación y el tratamiento
de pacientes con DSD sean llevados a cabo por un equipo multidisciplinar, la recomendación
de asignar un género social al recién nacido teniendo en cuenta aspectos culturales
de la familia, y la necesidad de realizar estudios prospectivos en los que se analicen
los resultados a largo plazo [1]. A pesar del relativamente poco tiempo que ha transcurrido
desde entonces, se han producido importantes cambios en el ámbito científico y social,
que implican una revisión permanente de este tema [2], [3], [4].
Un aspecto concreto que ha revolucionado la perspectiva adoptada en el diagnóstico
de las patologías congénitas es la llegada de las tecnologías de alto rendimiento,
tales como la secuenciación de alto rendimiento (NGS). Hasta la primera década del
presente siglo, prevaleció la estrategia basada en genes candidatos, en la que se
analizan las características anatómicas y hormonales del paciente con DSD [5]. El
diagnóstico molecular ofrecía un rendimiento relativamente bajo, excepto para las
patologías extremadamente típicas, como el síndrome de insensibilidad completa a los
andrógenos (CAIS), el síndrome del conducto mülleriano persistente (PMDS) o la hiperplasia
suprerrenal congénita (HSC) (Tabla 1), donde en la mayoría de casos se identificaron
las variantes patogénicas (“mutaciones”) en los genes que codifican el receptor de
andrógenos, la hormona antimülleriana (AMH) o su receptor, o la enzima 21- hidroxilasa.
Por otro lado, mostraba una baja eficiencia diagnóstica en pacientes con disgenesia
gonadal, insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS), DSD ovotesticular o DSD con
cariotipo 46,XX no HSC. El uso de estos paneles de genes en la clínica, o de la secuenciación
del exoma o genoma completo en el contexto de la investigación ha mejorado notablemente
el diagnóstico etiológico de los pacientes con DSD [6].
Tabla 1:
Etiologías genéticas del desarrollo sexual anómalo (DSD).
DSD con cariotipo 46,XY
DSD cromosómicos (45,X/46,XY – 46,XX/46,XY – etc.)
DSD con cariotipo 45,XX
Disgenesia gonadal
Disgenesia gonadal, DSD ovotesticular
DSD testicular, DSD ovotesticular
Anomalías en la síntesis de andrógenos (hipoplasia de células de Leydig, déficit en
la esteroidogénesis)
Exceso de andrógenos (HSC, déficit de aromatasa)
Anomalías en la acción de los andrógenos
Anomalías en la síntesis o acción de AMH (PMDS)
¿Significa esto el fin de la caracterización clínica de los pacientes con genitales
ambiguos o discordancia entre el aspecto de los genitales externos y el cariotipo?
El acceso a la NGS es aún limitado. No obstante, aun cuando su uso se haya extendido,
una vez se haya reducido su coste, la interpretación de los big data generados por
la secuenciación del exoma o del genoma dependerá de la validación de la fisiopatología
subyacente. Así mismo, uno de los mayores retos de esta tecnología es su capacidad
para determinar la patogenicidad de las miles de variantes genéticas detectadas en
una lectura, así como garantizar la adherencia a las directrices consensuadas por
colegios profesionales como el Colegio Americano de Genética y Genómica Clínica (ACMG)
y la Asociación de Patología Molecular [7]. Estas directrices subrayan la importancia
de los procedimientos preanalíticos y postanalíticos. De hecho, antes de decidir si
realizar una NGS, es esencial realizar una caracterización clínica del paciente; además,
cuanto más detallado sea el perfil fenotípico, mayor será el rendimiento diagnóstico
de la NGS. Del mismo modo, el hallazgo de variantes de significado incierto (VUS)
en genes imprevistos se puede interpretar con mayor facilidad, si se realiza una caracterización
precisa del paciente mediante descripciones anatómicas (clínicas, imágenes), junto
con análisis hormonales, incluyendo los esteroides sexuales, la AMH y las gonadotropinas
[8], [9], [10]. En muchos casos, un diagnóstico genético preciso permitirá un abordaje
clínico personalizado. Sin embargo, si no fuera posible realizar un análisis genético
sofisticado, realizar una caracterización clínica y endocrinológica resultará de gran
utilidad ante un nuevo caso de DSD [8, 9]. De hecho, hay que abordar cada caso de
forma individual, basándonos en el cariotipo, la edad de aparición del problema y
la apariencia de los genitales internos y externos, así como otros aspectos no reproductivos
[10]. Además, la introducción gradual de la espectrometría de masas para la determinación
exacta de esteroides en muestras de suero y orina ha mejorado el diagnóstico en los
neonatos [11] y los tratamientos posteriores [12], [13], [14].
En conclusión, una caracterización fenotípica exhaustiva mediante la caracterización
anatómica y endocrina sigue siendo esencial a la hora de establecer un diagnóstico
inicial de DSD con cariotipo 46,XX, 46,XY u otros cariotipos anormales. La ampliación
de los paneles de esteroides sexuales para su determinación mediante espectrometría
de masas, así como la secuenciación paralela masiva de genes potencialmente implicados,
han permitido mejorar la precisión de los diagnósticos etiológicos, mejorando la aplicación
de la medicina personalizada en el DSD.