Regulation of cell cycles is of key importance in human papillomavirus (HPV)-associated cervical carcinogenesis

Abstract

The rapid progress in molecular biology has allowed the identification of the genes involved in different functions of normal cells and has also improved our understanding of the mechanisms of human carcinogenesis. The human papillomavirus (HPV) is a small double-stranded DNA tumor virus and its genes can manipulate cell cycle control to promote viral persistence and replication. The E6 and E7 proteins of high-risk HPV bind to cell cycle regulatory proteins and interfere with both G1/S and G2/M cell cycle checkpoints much more effectively than the low-risk HPV. The difference between the ability of low and high-risk HPV types to induce immortalization and transformation may well lie in their abilities to interact with the various cell cycle components, resulting in the loss of multiple cell cycle checkpoints, which are important in host genome fidelity, thus potentially resulting in accumulation of genetic abnormalities. Cervical cancer is one of the leading malignancies in women worldwide, with substantial morbidity and mortality. According to current concepts, HPV is recognized as the single most important causal agent in the pathogenesis of this cancer. HPV infection clearly precedes the development of malignancy, while being regularly associated with cervical cancer precursor lesions (all grades of squamous intraepithelial lesions). HPV-infected low-grade squamous intraepithelial lesion (SIL) has three possible outcomes: a) it may regress; b) it can persist; or c) it can make a clinical progression to in situ or invasive carcinoma. It has been well established by prospective cohort studies that the spontaneous regression rate increases in parallel with follow-up duration. In contrast, the clinical progression of lesions usually takes place quite rapidly, i.e. during the first two years from diagnosis. The mechanisms responsible for this divergent clinical behavior of HPV-associated squamous intraepithelial lesions are largely unknown, but currently under intense study in different laboratories worldwide.

Translated abstract

O rápido progresso dos estudos em biologia molecular permitiu identificar os genes envolvidos em diferentes funções celulares e também melhorou nossa compreensão sobre os mecanismos da carcinogênese humana. O papilomavírus humano (human papillomavirus, HPV) é um vírus de DNA e os seus genes podem manipular o controle do ciclo celular para promover a sua persistência e replicação. As proteínas E6 e E7 dos HPVs de alto risco oncogênico ligam-se às proteínas reguladoras do ciclo celular e interferem nas fases G1/S e G2/M mais efetivamente do que os HPVs de baixo risco. Os HPVs de baixo e alto risco diferem em sua capacidade de induzir imortalização e transformação celular bem como de interagir com os vários componentes de ciclo celular, o que resulta na perda de pontos de checagem do DNA, importantes para a manutenção do genoma do hospedeiro, e também resulta no acúmulo de anormalidades genéticas. O câncer de colo de útero é um dos principais cânceres genitais em mulheres em todo o mundo, com significativa morbidade e mortalidade. De acordo com conceitos atuais, o HPV é reconhecido como o agente causal mais importante na patogênese deste câncer. A infecção por HPV está associada a todas as lesões intra-epiteliais escamosas do colo do útero. A lesão intra-epitelial escamosa (squamous intraepithelial lesion, SIL) de baixo-grau tem três possíveis resultados: a) pode regredir; b) pode persistir ou c) pode progredir para câncer in situ ou invasivo. Estudos de coorte mostraram que a taxa de regressão espontânea destas lesões aumenta conforme o tempo de seguimento, em contraste com as lesões destinadas a progressão, que normalmente evoluem rapidamente, geralmente nos primeiros dois anos. Os mecanismos responsáveis pelo comportamento clínico da lesão intra-epitelial escamosa associada ao HPV ainda não são totalmente conhecidos, mas atualmente têm sido motivo de estudos em todo o mundo.